肺炎 EGFR 靶向治疗耐药后处理，看这篇就够了

2009 年，闻名于世的 IPASS 分析首次假定表皮潮湿因子肽 (EGFR) 乙酰还原酶可抑制剂（TKI）外科手术 EGFR 遗传物质突变的胃癌是适当的（相对于放射治疗，吉非替尼将的发展或遇害安全性增大了 52%）。

基于 IPASS 和先在此之前分析，各国读物将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」认定 EGFR 遗传物质突变 NSCLC 患儿的标准三线外科手术。

现有三线的靶向外科手术有九代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、巴伯替尼（当我国国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是九代还是二代，当中位用作等待时间近一年后，胃癌仍然会在此期间的发展，叫作应予抗药性。

EGFR TKI 作用功能是什么？

EGFR 遗传物质位于人类 7 号染色体短臂上，其遗传物质序列共包不含 28 个外显子，, 其当中从第 18 到第 21 外显子为遗传物质突变高发周围，近 90% 的遗传物质突变为 19 外显子遗漏和 21 外显子点遗传物质突变。

EGFR TKI 通过与细胞核内乙酰还原酶糖蛋白上 ATP 核糖体开放性联结，种系统、依赖性可抑制与 EGFR 相关的乙酰还原酶活性及磷酸化现实生活，进而可抑制 EGFR 沿河的信号诱导，加速细胞核增生、合成酶腹腔作用于、可抑制移到、阻断潮湿。

为什么会抗药性？

二次遗传物质突变

应予抗药性 60% 的或许是 EGFR 遗传物质愈演愈烈了二次遗传物质突变——EGFR 20 号外显子愈演愈烈 T790M 遗传物质突变，即 790 核糖体上的糖类（Threonine）被谷胱甘肽 (Methionine) 取代。

在愈演愈烈 T790M 遗传物质突变在此之前，790 核糖体的糖类残基定位于乙酰还原酶的催化周围聚合的 ATP 联结口袋当中，EGFR TKI 主要是对这种亲脂性口袋进行种系统联结，从而阻断 ATP 的联结。

但是愈演愈烈 T790M 遗传物质突变后，790 核糖体上替换成一条较大的侧链（谷胱甘肽），构成三维空间位阻，使 EGFR-TKI 无法与口袋顺利联结，从而愈演愈烈抗药性。

周期性地触发

HER2 和 MET 逐次是另一重要的周期性地触发抗药性途径，近占总应予抗药性的 20% 左右。

MET 和 HER2 遗传物质逐次在未曾外科手术的 NSCLC 总以致于少不见，但是在对 TKI 应予抗药性的细胞核当中推测有部分细胞核共存。

其他

现有推测的还有许多其他抗药性功能，如上皮细胞核向间质细胞核转化，非小细胞核胃癌向小细胞核胃癌转化，PIK3CA 遗传物质遗传物质突变，BRAF 遗传物质遗传物质突变等情况都也许造成应予抗药性。其愈演愈烈比例如图：

抗药性后怎么办？

截至现有，仅有一种用药拿到多个国家同意证券交易所及多家权威读物接纳用于经 EGFR-TKI 外科手术最终后病情的发展的 T790M 遗传物质突变阳性 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代用药、不可逆的依赖性 EGFR 遗传物质突变可抑制剂，是当我国首个获批的用于 EGFR T790M 遗传物质突变阳性的周围内后半期或移到性非小细胞核胃癌的用药。

奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的分析，AURA 分析从 1 期分析到 3 期分析均推测了奥希替尼相对于放射治疗的值得注意劣势。

在 3 期分析当中，419 名经 EGFR-TKI 外科手术、携带 EGFR T790M 阳性遗传物质突变的 NSCLC 患儿，对比奥希替尼与不含铂双药放射治疗方案的适当性和安全性。

结果推测，与放射治疗相对于，奥希替尼第三组患儿（n = 279）的无的发展生存期（Progression-free survival ，PFS）短（10.1 vs 4.4 个同月）、客观缓解部将（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、当中位缓解持续等待时间（Duration of response ，DoR）也短（9.7 vs 4.1 个同月）。

在安全性上都，奥希替尼第三组最常不见的不良反应为腹泻（29%）和红疹（28%）；放射治疗第三组最常不见为恶心（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 第四部分析当中拿到的所有成果不见下表：

页面可查阅大图

奥希替尼最适当的是针对 T790M 遗传物质突变患儿，在此之前文所述 T790M 遗传物质突变占总抗药性患儿的一大半。

但抗药性也也许共存其他或许，比如 MET 或者 HER2 遗传物质逐次而造成的抗药性，奥希替尼特性并不好，以致于也许还不如放射治疗，所以不力荐盲试，

NCCN 和 ESMO 读物促请：三线靶向外科手术愈演愈烈抗药性后，可用作凝胶活检扫描 T790M 遗传物质突变情况。

外科手术流程力荐如下：

页面可查阅大图

写在最后

随着分子生物学分析技术的进一步提高及分析的险恶，NSCLC 患儿抗药性的分子功能也越来越清晰地被人们所了解到。

除了得不到国际上接纳的奥希替尼之外，尚有很多药厂在开发设计或临床分析当中：已经在韩国证券交易所但未曾得不到其他国家接纳的 Olmutinib；当我国自主开发设计关键时期 3 期分析的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等药厂。

总编： 王贝贝